Mecanismo permite que células de mamíferos produzam cisteína mesmo sem sistemas enzimáticos considerados essenciais à vida; pesquisadores avaliam se bloquear essa rota pode aumentar a eficácia de tratamentos contra o câncer
Células de mamíferos conseguem produzir cisteína, um aminoácido indispensável à vida, mesmo quando os sistemas enzimáticos considerados essenciais para essa tarefa deixam de funcionar. A descoberta contraria uma premissa sustentada pela biologia celular havia décadas e, segundo os autores, pode abrir caminho para tornar alguns tumores mais vulneráveis a tratamentos.
O estudo, liderado pelo geneticista Ed Schmidt, professor da Universidade Estadual de Montana (MSU), nos Estados Unidos, foi publicado em maio na revista Nature Chemical Biology e ganhou divulgação nesta semana em comunicado da universidade reproduzido pelo site ScienceDaily. O trabalho contou com a colaboração do grupo de Peter Nagy, do Instituto Nacional de Oncologia da Hungria, em Budapeste.
Um aminoácido que a célula precisa fabricar
A cisteína participa de funções básicas da célula. Entra na composição das proteínas, ajuda a protegê-las de danos e contribui para formar as chamadas pontes dissulfeto, ligações que mantêm a estrutura tridimensional de muitas proteínas. Ela também é a matéria-prima limitante da glutationa, o antioxidante mais abundante no interior das células.
O problema é que a cisteína praticamente não está disponível do lado de fora das células. O que elas absorvem é a cistina, uma forma oxidada em que duas moléculas de cisteína ficam presas uma à outra por uma ligação entre átomos de enxofre. Para aproveitar esse material, a célula precisa romper essa ligação.
Quem faz esse trabalho são duas enzimas, a tiorredoxina redutase e a glutationa redutase. Segundo o artigo científico, todos os organismos conhecidos têm ao menos uma delas, e bactérias ou leveduras que perdem as duas não sobrevivem. Por isso, a comunidade científica tratava a presença de pelo menos um desses sistemas como condição obrigatória para a vida celular.
A primeira pista de que a regra tinha exceções surgiu em 2014. Schmidt já havia criado linhagens de camundongos geneticamente modificados cujas células do fígado não tinham uma ou outra dessas enzimas. As reações fisiológicas observadas nesses animais o levaram a questionar se a ausência das duas seria mesmo fatal, e ele decidiu testar a hipótese.
Os camundongos cujas células hepáticas não tinham nenhum dos dois sistemas sobreviveram. “Isso deveria ser impossível”, afirmou o pesquisador no comunicado. Até então, nenhum organismo ou célula conhecido vivia sem uma redutase de dissulfeto funcionando.
A rota de reserva
Explicar como essas células continuavam obtendo cisteína levou mais sete anos de trabalho, com apoio das ferramentas de análise do grupo húngaro. Parte do aminoácido vinha da transulfuração, uma via conhecida que fabrica cisteína a partir de outros aminoácidos. Mas, segundo o estudo, a maioria vinha de um caminho até então desconhecido.
Nessa rota alternativa, em vez de romper a ligação entre os dois átomos de enxofre, a célula quebra uma ligação vizinha, entre carbono e enxofre. A reação é feita por uma enzima que depende do fosfato de piridoxal, a forma ativa da vitamina B6, e gera um composto intermediário, o persulfeto de cisteína, que se decompõe de forma espontânea e libera a cisteína.
Em um resumo da pesquisa publicado pela Nature Chemical Biology, os autores descrevem o mecanismo como um sistema de reserva que pode ser ativado quando necessário, está presente de forma ampla nas células e funciona de maneira autônoma em cada uma delas.
Herança de ancestrais distantes
Para Schmidt, essa capacidade provavelmente surgiu nos primeiros ancestrais multicelulares dos animais como defesa contra toxinas eletrofílicas. Muitas dessas substâncias são produzidas por plantas, microrganismos e outros seres vivos como arma química contra predadores e competidores. Uma via extra para obter cisteína ajudaria as células a resistir, ao menos por algum tempo, a esse tipo de agressão.
A mesma proteção que mantém células saudáveis vivas pode beneficiar tumores. Os pesquisadores suspeitam que algumas células cancerosas recorram à rota de reserva para sobreviver à quimioterapia, à radioterapia ou à imunoterapia, tratamentos que funcionam justamente ao causar danos às células doentes.
A dependência de cisteína já é um alvo conhecido da oncologia. Muitos tumores produzem em excesso uma proteína chamada SLC7A11, que funciona como porta de entrada da cistina na célula. Desde 2012, sabe-se que bloquear essa porta com compostos específicos desencadeia a ferroptose, um tipo de morte celular provocado pelo acúmulo de gorduras oxidadas nas membranas. Remédios já em uso, como a sulfassalazina e o sorafenibe, estão entre as substâncias capazes de inibir esse transporte, segundo a mesma revisão científica.
Schmidt vinha estudando a relação entre as fontes de cisteína e a ferroptose antes do novo resultado. Em um artigo de revisão publicado em 2024 na Advances in Cancer Research, ele e um colega listaram questões ainda sem resposta sobre como as células obtêm o aminoácido e qual o possível papel disso nesse tipo de morte celular.
Segundo o pesquisador, conhecer a rota de reserva permitiria, no futuro, desativá-la de forma precisa em tumores, tornando-os mais suscetíveis às terapias existentes. O estudo publicado, porém, foi conduzido em fígados de camundongos, e o uso dessa via por células cancerosas ainda é uma hipótese dos autores, sem testes em tumores descritos no artigo.
Por: Diogo Rodriguez
