Pesquisadores desenvolveram órgãos em miniatura que reproduzem lesões traumáticas e permitem avaliar tratamento baseado em movimento molecular antes de ensaios clínicos em humanos.
Cientistas da Universidade Northwestern, nos Estados Unidos, criaram organoides de medula espinhal humana para avaliar uma terapia baseada em movimento molecular. Os organoides reproduziram lesões traumáticas e permitiram observar redução de cicatrizes gliais e crescimento de neuritos. O trabalho foi divulgado na publicação Nature Biomedical Engineering.
A equipe desenvolveu órgãos em miniatura derivados de células-tronco para recriar diferentes formas de trauma medular. Os organoides tinham vários milímetros de diâmetro e maturidade suficiente para sustentar e modelar danos traumáticos.
De acordo com o ScienceDaily, essa abordagem representa um avanço significativo na modelagem de lesões medulares em tecido humano. Isso porque permite testes terapêuticos mais precisos antes de ensaios clínicos.
Organoides reproduzem consequências de lesões medulares
Pela primeira vez, pesquisadores demonstraram que organoides de medula espinhal humana conseguem reproduzir as principais consequências biológicas de lesões medulares. O modelo exibiu morte celular, inflamação e cicatrização glial. A cicatrização glial consiste em um acúmulo espesso de tecido cicatricial que forma uma barreira física e química. Essa barreira impede a reparação nervosa.
Os organoides danificados foram tratados com a terapia de moléculas em movimento. Essa abordagem havia restaurado movimento e reparado tecidos em estudo anterior com animais. O tecido lesionado produziu crescimento substancial de neuritos. Os neuritos são extensões longas que permitem aos neurônios se comunicarem. O tecido semelhante a cicatriz foi bastante reduzido.
O processo de desenvolvimento dos organoides levou vários meses. Células-tronco foram guiadas para formar tecido complexo de medula espinhal contendo neurônios e astrócitos. Os cientistas se tornaram os primeiros a incorporar micróglias em um organoide de medula espinhal humana. Micróglias são células imunológicas encontradas no sistema nervoso central.
Validação antes de ensaios clínicos
A pesquisa foi conduzida para testar se a terapia com moléculas em movimento poderia funcionar em tecido humano antes de avançar para ensaios clínicos. Assim, os organoides permitem que pesquisadores testem novas terapias em tecido humano de forma mais rápida. Isso porque os custos são menores em comparação com experimentos em animais ou ensaios clínicos humanos.
Samuel I. Stupp é autor sênior do estudo e inventor das moléculas em movimento. Ele explicou a decisão de desenvolver o modelo. “Um dos aspectos mais empolgantes dos organoides é que podemos usá-los para testar novas terapias em tecido humano. Exceto por um ensaio clínico, é a única maneira de alcançar esse objetivo. Decidimos desenvolver dois modelos diferentes de lesão em um organoide de medula espinhal humana e testar nossa terapia para ver se os resultados se assemelhavam ao que vimos anteriormente no modelo animal. Após aplicar nossa terapia, a cicatriz glial desapareceu significativamente a ponto de se tornar quase indetectável, e vimos neuritos crescendo, semelhante à regeneração de axônios que vimos em animais. Esta é uma validação de que nossa terapia tem uma boa chance de funcionar em humanos”, declarou Stupp.
A inclusão de micróglias permite replicar de forma mais precisa a resposta inflamatória que ocorre após lesões na medula espinhal. “É uma espécie de pseudo-órgão”, afirmou Stupp. “Fomos os primeiros a introduzir micróglias em um organoide de medula espinhal humana, então isso foi uma grande conquista. Isso significa que nosso organoide tem todos os produtos químicos que o sistema imunológico residente produz em resposta a uma lesão. Isso o torna um modelo mais realista e preciso de lesão da medula espinhal”, disse.
Terapia pertence a classe de peptídeos supramoleculares
O tratamento pertence a uma classe mais ampla de peptídeos terapêuticos supramoleculares. Esses peptídeos dependem de grandes conjuntos de 100 mil ou mais moléculas para ativar receptores celulares. Eles estimulam os sinais naturais de reparação do corpo.
Os pesquisadores apresentaram a terapia pela primeira vez em 2021. Em experimentos anteriores com animais, uma única injeção administrada 24 horas após uma lesão grave permitiu que camundongos voltassem a andar em quatro semanas.
A Universidade Northwestern, nos EUA, realizou a pesquisa. Stupp é líder em ciência de materiais regenerativos.
Mecanismo de ação da terapia
A terapia é administrada como uma injeção líquida. Ela rapidamente forma uma rede de nanofibras semelhante à matriz extracelular da medula espinhal. Os pesquisadores ajustaram o quão dinamicamente as moléculas se movem dentro dessa estrutura. Isso melhorou a eficácia com que elas interagem com receptores celulares em constante mudança.
Stupp atribui a eficácia da terapia ao movimento supramolecular. Esse movimento é a capacidade das moléculas de se moverem rapidamente. Elas até mesmo se desprendem brevemente da rede de nanofibras. “Dado que as próprias células e seus receptores estão em movimento constante, você pode imaginar que moléculas se movendo mais rapidamente encontrariam esses receptores com mais frequência. Se as moléculas são lentas e não tão ‘sociais’, elas podem nunca entrar em contato com as células”, disse Stupp em 2021.
O conceito de terapias supramoleculares também é utilizado em medicamentos GLP-1 atuais para perda de peso e diabetes. O laboratório de Stupp investigou essa área há quase 15 anos.
Dois tipos de lesão
Para testar a terapia, os pesquisadores criaram dois tipos comuns de lesão da medula espinhal nos organoides. Alguns foram cortados com bisturi para imitar uma laceração semelhante a uma ferida cirúrgica. Outros foram submetidos a uma lesão por contusão compressiva. Essa lesão é comparável a um trauma de acidente de carro grave ou queda.
Ambos os tipos de lesão levaram à morte celular e à formação de cicatrizes gliais. Isso ocorre exatamente como em lesões reais da medula espinhal.
Sobre a distinção entre tecidos normais e danificados, Stupp disse: “Pudemos distinguir entre os astrócitos que fazem parte do tecido normal e os astrócitos na cicatriz glial, que são grandes e muito densamente compactados. Também detectamos a produção de proteoglicanos de sulfato de condroitina, que são moléculas no sistema nervoso que respondem a lesões e doenças.”
Resultados do tratamento
Após o tratamento com as moléculas em movimento, o andaime de nanofibras gelificadas reduziu a inflamação. Ele diminuiu a formação de cicatrizes gliais, estimulou a extensão de neuritos e encorajou os neurônios a crescerem em padrões organizados.
Os neuritos incluem axônios. Os axônios frequentemente são cortados em lesões da medula espinhal. Quando os axônios são cortados, a comunicação entre os neurônios é interrompida. Isso leva à paralisia e perda de sensação abaixo do local da lesão. Promover o recrescimento de neuritos poderia reconectar essas vias. Isso ajudaria a restaurar a função.
Formulações com movimento molecular mais rápido apresentaram desempenho superior às versões mais lentas. Isso sugere que o aumento do movimento melhora a bioatividade e a sinalização celular.
Sobre os testes em organoides saudáveis, Stupp declarou: “Antes mesmo de desenvolvermos o modelo de lesão, testamos a terapia em um organoide saudável. As moléculas dançantes produziram todos esses longos neuritos na superfície do organoide, mas quando usamos moléculas que tinham menos ou nenhum movimento, não vimos nada. Essa diferença foi muito vívida.”
Organoides são ferramentas poderosas para pesquisa
Os cientistas cultivaram organoides a partir de células-tronco pluripotentes induzidas em laboratório. Eles são versões simplificadas de órgãos completos. Eles se assemelham muito ao tecido real em estrutura, diversidade celular e função. Organoides são ferramentas poderosas para estudar doenças, testar tratamentos e explorar como os órgãos se desenvolvem. Eles também permitem que pesquisadores avancem mais rapidamente. Aliás, os custos são menores em comparação com experimentos em animais ou ensaios clínicos humanos.
Outros grupos produziram organoides de medula espinhal para estudar biologia básica. Este modelo representa um avanço importante para a pesquisa de lesões. Os organoides eram maduros o suficiente para sustentar e modelar danos traumáticos.
Perspectivas futuras
Os resultados adicionam suporte à ideia de que essa terapia poderia melhorar a recuperação para pessoas com lesões na medula espinhal. Os achados sugerem que a terapia poderia eventualmente ajudar a reparar danos na medula espinhal.
A equipe planeja desenvolver organoides ainda mais avançados para refinar seus modelos. Além disso, os pesquisadores também pretendem desenvolver versões que repliquem lesões crônicas de longa duração. Isso porque essas lesões tipicamente envolvem tecido cicatricial mais espesso e persistente.
Assim, com desenvolvimento adicional, Stupp afirmou que essas medulas espinhais em miniatura poderiam contribuir para a medicina personalizada. Elas poderiam gerar tecido implantável a partir das próprias células-tronco de um paciente. Ou seja, reduziria o risco de rejeição imunológica.
Fonte: Giz_br
